Гемцитабин, 200 мг, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий, 1 шт.

Состав на один флакон 10 мл:

Действующее вещество: гемцитабин (в виде гемцитабина гидрохлорида - 228 мг) - 200 мг;

Вспомогательные вещества: маннитол - 200 мг, натрия ацетат (в виде натрия ацетата тригидрата) - 12,5 мг.

Состав на один флакон 50 мл:

Действующее вещество: гемцитабин (в виде гемцитабина гидрохлорида - 1140 мг) - 1000 мг;

Вспомогательные вещества: маннитол - 1000 мг, натрия ацетат (в виде натрия ацетата тригидрата) - 62,5 мг.

Белый или почти белый порошок в виде слоя или отдельных агрегатов или легкосыпучий порошок.

Противоопухолевое средство - антиметаболит

Гемцитабин представляет собой антиметаболит группы аналогов пиримидина. Препарат проявляет циклоспецифичность действуя на клетки в фазах S (фаза репликации) и G₁/S (промежуток между фазой начального роста и фазой репликации).

Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу которая действует в качестве единственного катализатора реакций приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов необходимых для синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и рибонуклеиновой кислоты (РНК). После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК к ее растущим нитям добавляется еще один дополнительный нуклеотид что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки известной как апоптоз.

Гемцитабин быстро выводится из организма почками в основном в виде неактивного метаболита 2’-дезокси-2’2’-дифторуридина. Менее 10% введённой внутривенно дозы обнаруживается в моче в форме неизменённого препарата. Связывание гемцитабина с белками плазмы незначительное.

Фармакокинетический анализ исследований с однократным и многократным введением доз показывает что объём распределения в значительной степени зависит от пола. Системный клиренс который колеблется примерно от 30 л/ч/м² до 90 л/ч/м² зависит от возраста и пола.

Период полувыведения колеблется от 32 минут до 94 минут.

 Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином а также в монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом равным 2.

- Нерезектабельный местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению.

- Местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак (рак мочевого пузыря почечной лоханки мочеточника мочеиспускательного канала).

- Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины.

- Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы.

- Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки.

- Рак желчевыводящих путей.

Показана эффективность гемцитабина при распространенном мелкоклеточном раке легкого и распространенном рефрактерном раке яичка.

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга вызванного препаратом необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или метастатический) первая линия терапии

Монотерапия: Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином: Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

Комбинированная терапия с карбоплатином: Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Карбоплатин вводится из расчета AUC (площадь под кривой "концентрация-время") 50 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы (нерезектабельный местнорецидивирующий или метастатический)

Комбинированная терапия с паклитакселом: В качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии включающей антрациклины при отсутствии противопоказаний к ним. Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² внутривенно капельно в течение 3 часов в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациентов должно быть не менее 1500/мкл.

Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный метастатический и поверхностный) почечной лоханки мочеточника мочеиспускательного канала)

Монотерапия: Рекомендованная доза препарата - 1250 мг/м² в 1 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином: Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 18 и 15 дни в сочетании с цисплатином который вводится в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали что при дозе цисплатина 100 мг/м² наблюдается более выраженная миелосупрессия.

Эпителиальный рак яичников(местнораспространенный или метастатический резистентный к производным платины).

Монотерапия: Рекомендованная доза препарата - 800-1250 мг/м² в 1 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с карбоплатином: Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² в 1 и 8 день в сочетании с карбоплатином из расчета AUC 40 мг/мл/мин который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы (местнораспространенный или метастатический в т.ч. резистентный к терапии фторурацилом)

Монотерапия: Рекомендованная доза препарата - 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический).

Комбинированная терапия с цисплатином: При местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

При местнораспространенном раке при одновременной химиолучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м² с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1-2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м².

Рак желчевыводящих путей

Комбинированная терапия с цисплатином: Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы

В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами:

А. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при уротелиальном раке немелкоклеточном раке легкого раке поджелудочной железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином

Б. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке молочной железы в комбинации с паклитакселом.

В. Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке яичников в комбинации с карбоплатином.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

Введение препарата должно быть отложено до тех пор пока по мнению врача токсичность не разрешится.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты:

Нет данных позволяющих предположить что у пожилых пациентов необходимо корректировать дозу.

Пациенты с нарушением функции печени и почек:

Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Дети:

Гемцитабин изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детей с различными типами новообразований. Данных этих исследований недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детей.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 09% раствор натрия хлорида без консервантов.

Для приготовления раствора содержимое флакона 200 мг растворяют не менее чем 5 мл и 1 г - в не менее чем 25 мл 09% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы приготовленные с концентрацией выше чем 40 мг/мл могут сопровождаться неполным растворением.

Приготовленный концентрат гемцитабина содержащий нужную дозу препарата перед введением разбавляют 09% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии.

Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.

Беременность

Отсутствуют достаточные данные о применении гемцитабина у беременных женщин. В исследованиях на животных была показана репродуктивная токсичность. Опираясь на данные доклинических исследований и механизм действия гемцитабина препарат не рекомендовано применять в течение беременности за исключением особой необходимости. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения гемцитабином и незамедлительно предупреждать своего лечащего врача в случае наступления беременности.

Период грудного вскармливания

Данных о возможности проникновения гемцитабина в грудное молоко нет. Также неизвестно какие побочные реакции может вызвать препарат при попадании в организм ребенка с молоком матери. Грудное вскармливание должно быть прекращено во время лечения гемцитабином.

Влияние на репродуктивность

В испытаниях у самцов мышей введение гемцитабина вызывало гипосперматогенез. По этой причине мужчинам получающим лечение гемцитабином необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и в течение 6 месяцев после прекращения терапии. Также пациентам рекомендуется обращение за дополнительной консультацией по криоконсервации спермы до начала лечения поскольку существует вероятность бесплодия из-за лечения гемцитабином.

- Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата.

- Беременность и период кормления грудью.

- Возраст до 18 лет.

При нарушении функции печени и/или почек угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии) острых инфекционных заболеваниях вирусной грибковой или бактериальной природы у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе в анамнезе).

Побочные реакции встречавшиеся чаще чем в единичных случаях перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 10%); часто (≥ 1%< 10%); нечасто (≥ 01% < 1%); редко (≥ 001% <01%); очень редко (<001%).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы:

очень часто - анемия лейкопения и тромбоцитопения;

часто - фебрильная нейтропения;

очень редко - тромбоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы:

очень редко - анафилактическая реакция

Нарушения со стороны обмена веществ и питания:

часто - анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто - головная боль бессонница сонливость;

нечасто - нарушение мозгового кровообращения;

очень редко - синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто - сердечная недостаточность; аритмия преимущественно суправентрикулярная;

редко - инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто - отеки периферические отеки;

редко - снижение артериального давления васкулит периферических сосудов гангрена;

очень редко - синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны дыхательной системы:

очень часто - одышка;

часто - кашель ринит;

нечасто - бронхоспазм интерстициальный пневмонит;

редко - отек легких респираторный дистресс-синдром взрослых.

Нарушения со стороны системы желудочно-кишечного тракта:

очень часто - тошнота рвота повышение активности "печеночных" ферментов аспартатаминотрансферазы (ACT) аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы;

часто - диарея стоматит язвенное поражение слизистой оболочки полости рта запор повышение концентрации билирубина;

нечасто - гепатотоксичность тяжелой степени включая печеночную недостаточность в некоторых случаях с летальным исходом;

редко - повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ);

очень редко - ишемический колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

очень часто - аллергические кожные высыпания легкой степени сопровождающиеся зудом; алопеция (обычно минимальная потеря волос);

часто - зуд потливость;

редко - язвы образование везикул шелушение кожные реакции тяжелой степени включая десквамацию и буллезное поражение кожи;

очень редко - токсический эпидермальный некролиз синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень часто - протеинурия легкой степени и гематурия;

нечасто - почечная недостаточность;

редко - повышение концентрации креатинина мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолитикоуремическом синдроме.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

часто - боль в спине миалгия.

Прочие:

очень часто - гриппоподобный синдром. Также были зарегистрированы случаи недомогания потливость;

часто - повышение температуры тела астения озноб;

редко - реакции в месте инъекции преимущественно легкой степени.

Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции регистрировались очень редко.

Лучевая токсичность регистрировалась редко (см. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железных

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность:

анемия - 57% тромбоцитопения - 53% нейтропения - 313%.

Негематологическая токсичность:

фебрильная нейтропения - 46% повышенная утомляемость - 57% диарея - 31% моторная нейропатия - 23% сенсорная нейропатия - 53%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность:

анемия - 11% тромбоцитопения - 04% нейтропения - 172% (нейтропения IV степени длительностью более 7 дней была зарегистрирована у 126% пациентов).

Негематологическая токсичность:

фебрильная нейтропения - 04% повышенная утомляемость - 08% моторная нейропатия - 04% сенсорная нейропатия - 04%.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность:

анемия - 24% тромбоцитопения - 29%.

Негематологическая токсичность:

тошнота и рвота - 22% диарея - 3% инфекция - 2% стоматит - 1%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность:

анемия - 4% тромбоцитопения - 29%.

Негематологическая токсичность:

инфекция - 1%.

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность:

анемия - 223% нейтропения - 417% тромбоцитопения - 303% лейкопения - 480%.

Негематологическая токсичность:

кровотечение - 18% фебрильная нейтропения -11%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность:

анемия - 51% нейтропения - 286% тромбоцитопения - 46% лейкопения - 51%.

Негематологическая токсичность:

инфекция без нейтропении - 06%.

Антидот гемцитабина отсутствует. При внутривенном введении в течение 30 минут доз превышающих 5700 мг/м² каждые две недели проявлялась клинически допустимая токсичность.

В случае подозреваемой передозировки пациент должен находиться под постоянным врачебным контролем включающим подсчет формулы крови. При необходимости проводится поддерживающая терапия.

Лучевая терапия

Сопутствующая (одновременно или с интервалом ≤ 7 дней) - токсичность связанная с мультимодальной терапией зависит от следующих факторов: доза гемцитабина частота назначения гемцитабина доза радиации техника планирования лучевой терапии орган-мишень и целевой объем облучения.

В доклинических и клинических исследованиях показано что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. В клиническом исследовании где гемцитабин назначался в течение 6 недель подряд одновременно с лучевой терапией грудной клетки пациентам с НМРЛ была показана токсичность проявляющаяся в виде острых потенциально опасных для жизни мукозитов в частности эзофагит и пневмония особенно у пациентов с большим объемом облучения (средний объем 4795 см³). В последующих исследованиях НМРЛ было установлено что гемцитабин в меньших дозах может применяться совместно с лучевой терапией. Облучение грудной клетки в дозе 66 Грей проводилось совместно с назначением гемцитабина (600 мг/м² 4 раза) и цисплатином (80 мг/м² дважды) в течении 6 недель. На сегодня не подобран оптимальный режим гемцитабина для безопасного совместного применения с терапевтическими дозами лучевой терапии для всех видов опухоли.

Раздельная (интервал > 7 дней) - не установлено повышенной токсичности при назначении гемцитабина с интервалом более 7 дней до или после лучевой терапии кроме самого эффекта от облучения. Применение гемцитабина можно начинать после исчезновения острых побочных реакций от лучевой терапии или как минимум спустя неделю после лучевой терапии.

Радиационное повреждение органов-мишеней (например эзофагиты колиты и пневмония) имело место как при сопутствующем применении гемцитабина так и при раздельной лучевой терапии.

Другие

Пациентам получающим лечение гемцитабином не рекомендуется вакцинация против желтой лихорадки или введение других живых ослабленных вакцин по причине риска системных с вероятностью летального исхода заболеваний (особенно уиммуносупрессивнных пациентов).

Лечение гемцитабином можно проводить только под наблюдением врача имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга что проявляется лейкопенией тромбоцитопенией или анемией. Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга вызванного препаратом необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Функции почек и печени

Необходимо проводить регулярное обследование пациента и оценку функции почек и печени.

Введение гемцитабина при метастазах в печени при гепатите и алкоголизме в анамнезе а также при циррозе печени увеличивает риск развития печеночной недостаточности. У пациентов получавших гемцитабин гемолитико-уремический синдром регистрировался в редких случаях.

Терапия гемцитабином должна быть прекращена при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии таких как быстрое снижение гемоглобина тромбоцитопения повышение концентрации сывороточного билирубина.

Почечная недостаточность может быть необратимой после прекращения терапии гемцитабином в связи с чем может потребоваться гемодиализ.

Сосудистые нарушения

Синдром повышенной проницаемости капилляров респираторный дистресс-синдром взрослых синдром обратимой задней энцефалопатии с потенциально серьезными последствиями наблюдались у пациентов получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. Данные синдромы могут быть связаны с повреждением эндотелия сосудов возможно индуцированным гемцитабином. В случае их развития во время терапии следует прекратить лечение гемцитабином и принять необходимые меры.

Функция легких

Кроме респираторного дистресс-синдрома взрослых другие нарушения функции легких иногда тяжелой степени (например отек легких интерстициальный пневмонит) были зарегистрированы у пациентов получавших гемцитабин в монотерапии или в комбинации с другими цитостатиками. Этиология этих нарушений неизвестна. При развитии таких побочных эффектов необходимо прекратить терапию гемцитабином и принять необходимые меры. Раннее использование симптоматической терапии может улучшить ситуацию.

Фертильность

В исследованиях фертильности гемцитабин вызывал гипосперматогенез у самцов мышей. Поэтому мужчинам получающим терапию гемцитабином не рекомендуется отцовство во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. До начала лечения следует обратиться за дополнительной консультацией в отношении криоконсервации спермы из-за возможного бесплодия вследствие терапии гемцитабином.

Увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к возрастанию токсичности.

В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

Влияние гемцитабина на способность к управлению транспортными средствами или потенциально опасными механизмами не изучалось. Однако исходя из данных о способности гемцитабина вызывать небольшую сонливость (особенно при совместном приеме алкоголя) пациенту следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами на период лечения гемцитабином.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 мг и 1000 мг.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

По рецепту

РУП "Белмедпрепараты"

Республиканское унитарное производственное предприятие "Белмедпрепараты" (РУП "Белмедпрепараты"), 220007, Республика Беларусь, г. Минск, ул. Фабрициуса, д. 30, Республика Беларусь