Твинста, 10 мг+80 мг, таблетки, 28 шт.

Овальной формы, двояковыпуклые, двухслойные таблетки без оболочки. Один слой — от белого до почти белого цвета, другой — серо-голубого цвета. На белой поверхности таблеток имеется логотип фирмы и гравировка «А1» (для дозировки 5+40 мг), «А2» (для дозировки 10+40 мг), «А3» (для дозировки 5+80 мг), «А4» (для дозировки 10+80 мг), другая сторона таблетки гладкая.

Твинста^® представляет собой комбинированный препарат, содержащий 2 гипотензивных вещества со взаимодополняющим действием, позволяющими контролировать АД у пациентов с артериальной (эссенциальной) гипертензией: АРА II, телмисартан, и блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), производное дигидропиридина, амлодипин.

Комбинация этих веществ обладает аддитивным гипотензивным действием, снижая АД в большей степени, чем каждый отдельный компонент.

Препарат Твинста^®, принимаемый 1 раз в сутки, приводит к эффективному и устойчивому снижению АД в течение 24 ч.

Телмисартан

Телмисартан — специфический АРА II (тип AT₁), эффективный при приеме внутрь. Обладает высоким сродством к подтипу AT₁-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан связывается только с подтипом AT₁-рецепторов ангиотензина II. Связь носит длительный характер. Не обладает сродством к другим рецепторам, в т.ч. к АТ₂-рецептору. Снижает концентрацию альдостерона в крови, не ингибирует ренин в плазме крови и не блокирует ионные каналы. Телмисартан не ингибирует АПФ (кининаза II — фермент, который также разрушает брадикинин). Поэтому усиление вызываемых брадикинином нежелательных эффектов не ожидается.

У пациентов телмисартан в дозе 80 мг полностью блокирует гипертензивное действие ангиотензина II. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана. Действие препарата сохраняется в течение 24 ч и остается значимым до 48 ч. Выраженное гипотензивное действие обычно развивается через 4–8 нед после регулярного приема.

У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает сАД и дАД, не оказывая влияния на ЧСС.

В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома отмены. Частота развития сухого кашля была значительно ниже у пациентов, получавших телмисартан, в сравнении с применением ингибиторов АПФ.

В ходе двух крупных рандомизированных контролируемых исследований ONTARGET (Исследование глобальных конечных точек при применении телмисартана в рамках монотерапии и в сочетании с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in diabetes — исследование нефропатии при диабете, проводимое департаментом США по делам ветеранов) изучалось применение комбинации ингибитора АПФ в сочетании с АРА II.

Исследование ONTARGET представляло собой исследование, проведенное у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые или цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет типа 2 с подтвержденным поражением органов-мишеней. Исследование VA NEPHRON-D представляло собой исследование у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали значительного положительного влияния на почечные и/или сердечно-сосудистые исходы и смертность, тогда как наблюдался повышенный риск развития гиперкалиемии, острой почечной недостаточности и/или артериальной гипотонии по сравнению с монотерапией. Учитывая сходные фармакодинамические свойства, эти результаты также актуальны для других ингибиторов АПФ и АРА II.

Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не должны применяться совместно у пациентов с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (Исследование применения алискирена у пациентов с сахарным диабетом типа 2 с оценкой сердечно-сосудистых и почечных конечных точек) представляло собой исследование, целью которого являлась проверка преимущества добавления алискирена к стандартному лечению ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием или и тем, и другим. Исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском неблагоприятных исходов.

Сердечно-сосудистая смерть и инсульт более часто регистрировались в группе алискирена, чем в группе плацебо, а нежелательные явления и серьезные нежелательные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотония и нарушение функции почек) чаще отмечались в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Наблюдается разница в плазменных концентрациях телмисартана у мужчин и женщин. C_max и AUC были приблизительно в 3 и 2 раза соответственно выше у женщин по сравнению с мужчинами, без значимого влияния на эффективность.

Амлодипин

Амлодипин — производное дигидропиридина, относится к классу БМКК. Он ингибирует трансмембранное поступление ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов.

Механизм гипотензивного действия амлодипина связан с прямым релаксирующим эффектом на гладкомышечные клетки сосудов, что приводит к уменьшению периферического сосудистогосопротивления и снижению АД.

У пациентов с артериальной гипертензией применение амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД на протяжении 24 ч. Ортостатическая артериальная гипотензия не характерна во время применения амлодипина вследствие медленного начала действия препарата.

У пациентов с артериальной гипертензией и нормальной функцией почек амлодипин в терапевтических дозах приводил к уменьшению сопротивления сосудов почек, повышению СКФ и эффективного кровотока плазмы в почках без изменения фильтрации или протеинурии.

Амлодипин не приводит к каким-либо метаболическим неблагоприятным эффектам или изменениям концентрации липидов в плазме крови и поэтому подходит для применения у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью не сопровождается отрицательным инотропным действием (не снижается толерантность к физической нагрузке, не снижается фракция выброса левого желудочка).

Фармакокинетика комбинации фиксированных доз

Скорость и степень всасывания препарата Твинста^® эквивалентны биодоступности телмисартана и амлодипина в случае их применения в виде отдельных таблеток.

Фармакокинетика отдельных компонентов

Телмисартан

Всасывание. При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность телмисартана составляет около 50%. При приеме одновременно с пищей снижение AUC колеблется от 6% (при дозе 40 мг) до 19% (при дозе 160 мг). Через 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови становится аналогичной концентрации при приеме телмисартана натощак.

Распределение. Связь с белками плазмы крови >99,5%, в основном с альбумином и альфа₁ гликопротеином.

Среднее значение видимого V_ss — 500 л.

Метаболизм. Метаболизируется телмисартан путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболиты фармакологически неактивны.

Выведение. T_1/2 составляет более 20 ч. C_max и в меньшей степени AUC увеличиваются непропорционально величине дозы. Данных о клинически значимом накоплении телмисартана, при применении его в рекомендуемых дозах, нет.

Выводится через кишечник в неизмененном виде, почками — менее 1%. Общий плазменный клиренс высокий (приблизительно 1000 мл/мин) по сравнению с печеночным кровотоком (около 1500 мл/мин).

Амлодипин

Всасывание. После приема амлодипина внутрь в терапевтических дозах C_max в плазме крови достигаются через 6–12 ч. Величина абсолютной биодоступности составляет от 64 до 80%. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. V_d амлодипина составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro показано, что у пациентов с артериальной гипертензией приблизительно 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. Амлодипин в значительной степени (примерно на 90%) метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

Выведение. Выведение амлодипина из плазмы крови происходит двухфазно, T_1/2 составляет приблизительно 30–50 ч. Стабильная концентрация в плазме крови достигается после постоянного приема препарата в течение 7–8 дней. Амлодипин выводится почками как в неизмененном виде (10%), так и в виде метаболитов (60%).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Фармакокинетика телмисартана у пациентов пожилого возраста не отличается от молодых пациентов. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и T_1/2.

Почечная недостаточность. Телмисартан связывается с белками плазмы крови и не удаляется при гемодиализе у пациентов с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью концентрация телмисартана в плазме крови повышается вдвое. Однако у пациентов, находящихся на гемодиализе, отмечаются более низкие концентрации телмисартана, T_1/2 не изменяется. Фармакокинетика амлодипина у пациентов с нарушениями функции почек существенно не изменяется.

Печеночная недостаточность. Исследования фармакокинетики, проводившиеся у пациентов с нарушениями функции печени, показали, что абсолютная биодоступность телмисартана увеличивается почти до 100%. T_1/2 у пациентов с нарушениями функции печени не изменяется.

У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижался, что приводило к увеличению значения AUC примерно на 40–60%.

Артериальная гипертензия (для пациентов, АД которых недостаточно контролируется телмисартаном или амлодипином в монотерапии).

Артериальная гипертензия (для пациентов, которым показана комбинированная терапия).

Пациентам с артериальной гипертензией, получающим телмисартан и амлодипин в виде отдельных таблеток (в качестве замены данной терапии).

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, 1 раз в сутки.

Препарат Твинста^® может назначаться пациентам, получающим те же дозы телмисартана и амлодипина в виде отдельных таблеток, для удобства терапии и увеличения приверженности лечению.

Препарат Твинста^® может назначаться пациентам, у которых применение одного амлодипина или одного телмисартана не приводит к адекватному контролю АД.

Пациенты, принимающие амлодипин в дозе 10 мг, у которых отмечаются нежелательные реакции, ограничивающие прием препарата, например периферические отеки, могут перейти на прием препарата Твинста^® в дозе 5+40 мг 1 раз в сутки, что позволит уменьшить дозу амлодипина, но не снизит общее ожидаемое гипотензивное действие.

Лечение артериальной гипертензии у пациента может начинаться с применения препарата Твинста^® в том случае, когда предполагается, что достижение контроля АД с помощью какого-либо одного препарата маловероятно. Обычная начальная доза препарата Твинста^® — 5+40 мг 1 раз в сутки. Пациенты, которым необходимо более значительное снижение АД, могут начинать прием препарата Твинста^® в дозе 5+80 мг 1 раз в сутки.

Если по крайней мере через 2 нед лечения потребуется дополнительное снижение АД, доза препарата может быть постепенно увеличена до максимальной — 10+80 мг 1 раз в сутки.

Препарат Твинста^® может применяться вместе с другими гипотензивными препаратами.

Особые группы пациентов

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек, в т.ч. пациентов, находящихся на гемодиализе, изменений режима дозирования препарата не требуется. Амлодипин и телмисартан не удаляются из организма при проведении гемодиализа.

Нарушения функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени препарат Твинста^® должен применяться с осторожностью. Доза телмисартана не должна превышать 40 мг 1 раз в сутки.

Пожилые пациенты. Режим дозирования не требует коррекции.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Данные по эффективности и безопасности комбинации амлодипин/телмисартан у детей и подростков младше 18 лет отсутствуют.

Специальных исследований препарата Твинста^® во время беременности и в период грудного вскармливания не проводилось. Влияния, связанные с отдельными компонентами препарата, описаны ниже.

Телмисартан

Применение АРА II противопоказано во время беременности. При диагностировании беременности прием препарата следует немедленно прекратить. При необходимости должна назначаться альтернативная терапия.

Доклинические исследования телмисартана не выявили тератогенных свойств, но установили наличие фетотоксичности. Известно, что применение АРА II в течение II и III триместров беременности оказывает фетотоксическое действие (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление оссификации черепа плода), а также наблюдается неонатальная токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия и гиперкалиемия).

У пациенток, планирующих беременность, АРА II должны заменяться на другие гипотензивные средства, которые характеризуются установленным профилем безопасности при применении во время беременности (если только продолжение лечения АРА II не считается необходимым).

Если АРА II применяются во время беременности, то начиная со II триместра беременности, рекомендуется УЗИ-контроль функции почек и состояния черепа.

Новорожденные, матери которых получали АРА II, должны тщательно наблюдаться в отношении развития артериальной гипотензии.

Амлодипин

Имеющиеся ограниченные данные в отношении воздействия амлодипина или других БМКК не указывают на наличие отрицательных влияний на плод. Однако возможен риск замедления процесса родов.

Амлодипин экскретируется в грудное молоко. Доля дозы, полученной младенцем, оценивалась в диапазоне от 3 до 7%, с максимумом 15%. Влияние амлодипина на детей, находящихся на грудном вскармливании, неизвестно.

Специальных исследований о выделении телмисартана с грудным молоком у женщин не проводилось. В исследованиях на животных выявлено, что телмисартан выделяется с молоком лактирующих животных. Учитывая возможные неблагоприятные реакции, решение о продолжении грудного вскармливания или об отмене терапии должно приниматься с учетом ее значимости для матери.

Исследований влияния на фертильность человека не проводилось.

гиперчувствительность к телмисартану или амлодипину, производным дигидропиридина или любому из вспомогательных веществ препарата;

обструктивные заболевания желчевыводящих путей;

тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт.ст.);

обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая аортальный стеноз тяжелой степени);

гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после перенесенного острого инфаркта миокарда;

печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью);

шок (включая кардиогенный шок);

одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²);

непереносимость фруктозы (из-за наличия в составе препарата сорбитола);

беременность;

период грудного вскармливания;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Применение препарата требует тщательного врачебного наблюдения при наличии следующих состояний/заболеваний/факторов риска:

хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии (III–IV функциональный класс по классификации NYHA);

ишемическая болезнь сердца с тяжелым обструктивным поражением коронарных артерий;

острый инфаркт миокарда (и период в течение 1 мес после него);

нестабильная стенокардия;

аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;

артериальная гипотензия;

синдром слабости синусного узла (выраженная тахикардия, брадикардия);

одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4;

двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерий единственной почки;

почечная или печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести;

состояния после трансплантации почки (в связи с отсутствием опыта применения);

снижение ОЦК вследствие предшествующей диуретической терапии, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты;

гипонатриемия, гиперкалиемия.

Наиболее распространенные нежелательные реакции включают головокружение и периферические отеки. Серьезный обморок может возникнуть в редких случаях (менее 1 случая на 1000 пациентов).

Нежелательные реакции, ранее описанные при применении одного из компонентов (телмисартан или амлодипин), могут также быть потенциальными побочными реакциями при применении препарата Твинста^®, даже если они не наблюдались в ходе клинических исследований или во время пострегистрационного периода.

Внутри системно-органных классов по частоте возникновения нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, </10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Таблица

¹ Ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана.

² Ожидающиеся на основании опыта применения амлодипина.

³ Ожидающиеся при одновременном применении телмисартана и амлодипина.

Дополнительная информация в отношении отдельных компонентов. Нежелательные реакции, ранее сообщавшиеся при применении одного из компонентов препарата (амлодипин или телмисартан), могут усиливаться при применении препарата Твинста^®, даже если они не наблюдались в клинических исследованиях или во время постмаркетингового периода.

Дополнительная информация в отношении комбинации компонентов. Периферические отеки, дозозависимая нежелательная реакция на амлодипин наблюдались у пациентов, которые получали комбинацию телмисартана и амлодипина, реже, чем у пациентов, получавших только амлодипин.

Симптомы: случаи передозировки не выявлены. Возможные симптомы передозировки складываются из симптомов со стороны отдельных компонентов препарата.

Телмисартан — тахикардия, возможно, брадикардия, головокружение, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность.

Амлодипин — выраженное снижение АД с возможным развитием рефлекторной тахикардии и симптомами чрезмерной периферической вазодилатации (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: гемодиализ неэффективен. Контроль состояния больного, терапия должна быть симптоматической и поддерживающей.

С целью купирования блокады кальциевых каналов возможно в/в струйное введение глюконата кальция.

Могут применяться методы лечения передозировки, такие как индукция рвоты, промывание желудка, применение активированного угля, перевод пациента в положение с приподнятыми ногами и введение плазмозамещающих растворов в случае выраженного снижения АД.

Взаимодействий между амлодипином и телмисартаном в клинических исследованиях не выявлено.

Специальных исследований лекарственных взаимодействий препарата Твинста^® с другими препаратами не проводилось.

Комбинация действующих веществ

Другие гипотензивные средства. При одновременном применении с другими гипотензивными препаратами гипотензивное действие препарата Твинста^® может усиливаться.

Препараты, способные снижать АД. Можно ожидать, что некоторые препараты, например баклофен, амифостин, нейролептики и антидепрессанты, благодаря своим фармакологическим свойствам, будут усиливать гипотензивное действие всех гипотензивных средств, включая препарат Твинста^®. Кроме того, ортостатическая артериальная гипотензия может усиливаться этанолом.

Кортикостероиды (системное применение). Возможно снижение гипотензивного действия.

Телмисартан

Совместное применение не рекомендовано

Калийсберегающие диуретики или препараты калия. АРА II, такие как телмисартан, снижают потери калия, вызванные применением диуретиков. Применение калийсберегающих диуретиков, например спиринолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида, препаратов калия или калийсодержащей соли может привести к значительному увеличению концентрации калия в сыворотке крови. Если сопутствующее применение показано в связи с документированной гипокалиемией, эти лекарственные препараты следует применять с осторожностью и частым контролем сывороточного содержания калия.

Препараты лития. Отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в крови, сопровождающееся токсическими явлениями, при приеме ингибиторов АПФ. В редких случаях подобные изменения зарегистрированы при назначении АРА II, в частности телмисартана. При одновременном назначении препаратов лития и АРА II рекомендуется проводить определение содержания лития в крови.

Другие гипотензивные средства. Возможно усиление гипотензивного действия. В одном исследовании при комбинированном применении телмисартана и рамиприла наблюдалось повышение AUC_0–24 и C_max рамиприла и рамиприлата в 2,5 раза. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена.

Двойная блокада РААС (например, совместное применение ингибиторов АПФ или алискирена, прямого ингибитора ренина с АРА II) не рекомендуется из-за возможного нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность).

Совместное применение, требующее соблюдения мер предосторожности

НПВП, включая ацетилсалициловую кислоту (в дозах, применяемых в качестве противовоспалительного средства), ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные НПВП, могут снизить выраженность гипотензивного эффекта АРА II. У некоторых пациентов с почечной недостаточностью (например, пациенты с обезвоживанием или пожилые пациенты с почечной недостаточностью) совместное применение АРА II и лекарственных препаратов, которые подавляют активность ЦОГ, может привести к дополнительному ухудшению функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности; эти эффекты, как правило, обратимы. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью, особенно у пожилых людей. Пациенты должны быть адекватно гидратированы, при этом следует контролировать функцию почек после начала совместного применения данных лекарственных препаратов и периодически после этого.

Рамиприл. В одном исследовании совместное применение телмисартана и рамиприла привело к увеличению значений AUC_0–24 и C_max рамиприла и рамиприлата в 2,5 раза. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.

Совместное применение, которое следует принимать во внимание

Дигоксин. При совместном применении телмисартана с дигоксином наблюдалось увеличение медианы C_max дигоксина в плазме крови (49%) и остаточной концентрации дигоксина (20%). При инициировании, коррекции доз и отмене телмисартана следует контролировать концентрации дигоксина в плазме крови, чтобы поддерживать их в терапевтическом диапазоне.

Амлодипин

Совместное применение, требующее соблюдения мер предосторожности

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При совместном применении с ингибитором CYP3A4 эритромицином у молодых пациентов и с дилтиаземом у пожилых пациентов концентрация амлодипина в плазме крови возрастала на 22 и 50% соответственно. Однако клиническая значимость этого наблюдения неясна.

Нельзя исключить, что более активные ингибиторы изофермента CYP3A4 (такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир) могут увеличивать концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Амлодипин следует применять с осторожностью совместно с ингибиторами изофермента CYP3A4. Однако никаких нежелательных эффектов, связанных с таким взаимодействием, отмечено не было.

Индукторы изофермента CYP3A4. При совместном применении известных индукторов CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме может варьировать. Таким образом, необходимо контролировать АД и регулировать дозу во время и после сопутствующего лечения, особенно с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок. Одновременное применение у 20 здоровых добровольцев 240 мл сока грейпфрута с однократной дозой амлодипина 10 мг, принимавшейся внутрь, не приводило к существенному влиянию на фармакокинетические свойства амлодипина.

Одновременное применение препарата Твинста^® с грейпфрутом или грейпфрутовым соком не рекомендуется, т.к. у некоторых пациентов в результате повышения биодоступности амлодипина может усиливаться антигипертензивное действие.

Совместное применение, которое следует принимать во внимание

Такролимус. Существует риск повышения концентраций такролимуса при его совместном применении с амлодипином, но фармакокинетический механизм этого взаимодействия до конца не изучен. Во избежание токсичности такролимуса применение амлодипина у пациентов, получающих такролимус, требует мониторинга концентраций такролимуса и коррекции дозы такролимуса, когда это необходимо.

Циклоспорин. Не проводились исследования лекарственных взаимодействий циклоспорина и амлодипина у здоровых добровольцев или в других популяциях, за исключением пациентов, перенесших трансплантацию почек, у которых наблюдалось вариабельное увеличение остаточной концентрации циклоспорина (в среднем 0–40%). Необходимо рассмотреть вопрос о контроле концентраций циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почек, получающих амлодипин, а также сократить дозы циклоспорина, если это необходимо.

Симвастатин. Совместное применение амлодипина с симвастатином в дозе 80 мг приводило к увеличению экспозиции симвастатина до 77% по сравнению с монотерапией симвастатином. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг/сут.

Другие препараты. Установлена безопасность совместного применения амлодипина с дигоксином, варфарином, аторвастатином, силденафилом, антацидными лекарственными препаратами (гидроксид алюминия, гидроксид магния, симетикон), циметидином, антибиотиками и пероральными гипогликемическими лекарственными препаратами.

При одновременном применении амлодипина и силденафила показано, что каждый препарат оказывал независимое гипотензивное действие.

Одновременное применение амлодипина с циметидином не оказывало существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Одновременное применение амлодипина с аторвастатином, дигоксином, варфарином или циклоспорином существенно не влияло на фармакокинетику или фармакодинамику этих препаратов.

Беременность. Применение АРА II не следует начинать во время беременности. За исключением тех случаев, когда продолжение лечения не считается необходимым, у пациенток, планирующих беременность, эти лекарственные препараты должны быть заменены на альтернативные антигипертензивные лекарственные препараты, которые имеют изученный профиль безопасности для использования во время беременности. Когда диагностируется беременность, лечение АРА II следует немедленно прекратить и при необходимости, начать альтернативное лечение.

Печеночная недостаточность. Телмисартан выводится преимущественно с желчью. Ожидается, что у пациентов с обструкцией желчевыводящих путей или печеночной недостаточностью клиренс лекарственного препарата снижается. Кроме того, как и у всех антагонистов кальция, T_1/2 амлодипина у пациентов с нарушенной функцией печени увеличивается, а рекомендации по дозированию этого лекарственного препарата не установлены. В связи с этим комбинацию телмисартан + амлодипин у таких пациентов следует применять с осторожностью.

Реноваскулярная артериальная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, принимающих лекарственные препараты, влияющие на РААС, существует повышенный риск развития выраженной гипотензии и почечной недостаточности.

Нарушения функции почек и состояния после трансплантации почки. Опыт применения препарата Твинста^® у пациентов, которым была недавно проведена трансплантация почки, отсутствует. Амлодипин и телмисартан не удаляются при гемодиализе. Пациентам с нарушениями функции почек рекомендуется периодический контроль содержания калия и креатинина в сыворотке крови.

Сниженный ОЦК и/или гипонатриемия. Вследствие ограничения потребления поваренной соли, интенсивной терапии диуретическими средствами, диареи или рвоты может развиваться симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после приема первой дозы препарата. Перед применением препарата Твинста^® такие состояния требуют коррекции. Если артериальная гипотония возникает на фоне применения препарата Твинста^®, пациента необходимо положить на спину и если необходимо, назначить ему в/в введение физиологического раствора. Лечение может быть продолжено после стабилизации АД.

Двойная блокада РААС. Имеются данные, что одновременное применение ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена увеличивает риск развития гипотонии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ, АРА II или алискирена не рекомендована.

Если лечение с двойной блокадой РААС считается необходимым, его следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии тщательного контроля функции почек, концентрации электролитов и АД.

Ингибиторы АПФ и АРА II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Другие состояния, характеризующиеся активацией РААС. В случаях зависимости сосудистого тонуса и функции почек преимущественно от активности РААС (например, у пациентов с ХСН или заболеваниями почек, в т.ч. при стенозе почечных артерий) назначение препаратов, влияющих на эту систему, может сопровождаться развитием острой артериальной гипотензии, гиперазотемии, олигурии и в редких случаях — острой почечной недостаточности.

Первичный альдостеронизм. У пациентов с первичным альдостеронизмом гипотензивные лекарственные препараты, механизм действия которых состоит в ингибировании РААС, как правило, неэффективны. Таким образом, применение телмисартана в этиих случаях не рекомендуется.

Сахарный диабет. У пациентов с сахарным диабетом (СД) с дополнительным сердечно-сосудистым риском (т.е. с сопутствующей ИБС) риск развития фатального инфаркта миокарда и внезапной сердечно-сосудистой смерти могут быть увеличены при лечении гипотензивными средствами, такими как APA II и ингибиторами АПФ.

Стеноз аортального и митрального клапанов, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. У пациентов с аортальным или митральным стенозом или с обструктивной гипертрофической кардиомиопатией применение препарата Твинста^®, также как и других вазодилататоров, требует особой осторожности.

Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда. Нет данных о применении препарата Твинста^® у пациентов с нестабильной стенокардией, в остром периоде и в течение 1 мес после инфаркта миокарда.

Сердечная недостаточность. В клиническом исследовании установлено, что применение амлодипина у пациентов с сердечной недостаточностью неишемической этиологии III и IV функционального класса по классификации NYHA сопровождалось более частым развитием отека легких (несмотря на отсутствие существенного различия в частоте ухудшения сердечной недостаточности по сравнению с плацебо).

Пациенты с сахарным диабетом, получающие инсулин или другие сахароснижающие лекарственные препараты. У данных пациентов гипогликемия может возникнуть при лечении телмисартаном. Поэтому у таких пациентов следует рассмотреть возможность проведения надлежащего мониторинга концентрации глюкозы в крови; может потребоваться коррекция дозы инсулина или сахароснижающих лекарственных препаратов, если это необходимо.

Гиперкалиемия. Во время лечения лекарственными препаратами, которые влияют на РААС, особенно при наличии нарушений функции почек и/или сердечной недостаточности, может возникать гиперкалиемия. Гиперкалиемия может быть фатальной у пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с СД, пациентов, которые одновременно получают другие лекарственные препараты, способные повышать концентрацию калия в сыворотке крови, и/или пациентов с интеркуррентными событиями.

Прежде чем рассматривать возможность совместного применения лекарственных препаратов, которые влияют на РААС, необходимо оценить соотношение польза-риск.

Основными факторами риска развития гиперкалиемии являются:

- СД, нарушение функции почек, возраст (>70 лет);

- комбинация с одним или несколькими другими лекарственными препаратами, которые влияют на РААС, и/или пищевыми добавками, содержащими калий. Лекарственные препараты или терапевтические классы лекарственных препаратов, которые могут спровоцировать развитие гиперкалиемии, представляют собой соли, содержащие калий, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, АРА II, НПВП (включая селективные ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, иммунодепрессанты (циклоспорин или такролимус) и триметоприм;

- интеркуррентные события, в частности дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз, ухудшение функции почек, внезапное ухудшение состояния почек (например, инфекционные заболевания), клеточный лизис (например, ишемия конечности, рабдомиолиз, обширная травма).

У данных пациентов следует тщательно контролировать концентрацию калия в сыворотке крови.

Сорбитол. Каждая таблетка препарата Твинста^® содержит 168,64 мг сорбитола.

Прочее. Чрезмерное снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическим сердечно-сосудистым заболеванием может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Препарат Твинста^® эффективен при лечении пациентов негроидной расы (в этой популяции обычно снижена активность ренина в крови).

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Исследования влияния на способность к управлению транспортными средствами и управлению механизмами не проводились. Однако следует принимать во внимание, что во время лечения могут отмечаться такие нежелательные реакции, как обморок, сонливость или головокружение. Поэтому во время управления транспортными средствами или механизмами следует соблюдать осторожность. Если пациенты испытывают эти ощущения, им следует избегать выполнения таких потенциально опасных действий, как вождение автотранспорта или управление механизмами.

Таблетки, 5+40 мг, 10+40 мг, 5+80 мг, 10+80 мг. По 7 табл. в блистере из Аl/Аl фольги.

По 2 или 4 бл. помещают в картонную пачку.

По рецепту.

Производство готовой лекарственной формы. Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ, Бингер Штрассе, 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

или

Ципла Лтд., участок L-139-L-146, промышленная зона Верна, Верна Гоа, Индия.

Первичная и вторичная упаковка. Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Бингер Штрассе, 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Выпускающий контроль качества (производитель). Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Бингер Штрассе, 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ, Германия. Бингер Штрассе 173, 55216 Ингельхайм-на-Рейне, Германия.

Организация, уполномоченная на принятие претензий от потребителя. ООО «Берингер Ингельхайм», 125171, Москва, Ленинградское ш., 16А, стр. 3.

Тел.: (495) 544-50-44; факс: (495) 544-56-20.